转移性乳腺癌的基因组特征
本文是来自法国 Fabrice André 5月23日发在Nature上的一篇文章
本文就617例转移乳腺癌病人的基因组特征进行研究，发现在转移的HR+的乳腺癌中(381例)，9大驱动基因的突变频率更高，(TP53, ESR1, GATA3, KMT2C, NCOR1, AKT1, NF1, RIC8A and RB1)但是在HER2-的转移乳腺癌里，突变水平并不太高，相比于TCGA早期的乳腺癌。并且发现18个扩增出现在HR+/HER-的转移乳腺癌里。突变在TP53,RB1和NF1以及突变特征S10,S13和S17与很差的预后联系在一起。相比于早期的TNBC，转移的TNBC的同源重组DNA修复相关的基因，体细胞双灯为基因功能缺失突变频率增加。
另外，相比于早期乳腺癌，转移的乳腺癌突变负荷和克隆多样性都增加。因此，转移乳腺癌的基因组图谱丰富了临床相关的基因组改变，并且比早期乳腺癌基因组更复杂。识别与不良预后相关的基因组改变将使我们能够更早更好地选择需要使用仍在临床试验中的治疗方法的患者。
一项研究表明，在疾病进化的过程中，晚期癌症获得基因组改变。在乳腺癌病人中，20%接受内分泌治疗的转移乳腺癌将会形成ERS1的突变，近期的研究表明，除了ERS1基因以外，还存在其他基因的突变。比如，内分泌抗性的转移乳腺癌获得雌激素受体以及MAPK相关信号通路的突变。包括激活ERBB2(其编码HER2)和NF1功能缺失性突变。在一项5个病人的研究中，在内分泌治疗的过程中，获得了ERBB2的突变。
本文作者为了描绘转移乳腺癌基因组图谱，作者对617个肿瘤样本进行了全外显子测序，对于每一个在mBC中的改变，随后研究其潜在的临床相关性。
617例病人样本，主要包括
391例HR+/HER2-
182TNBC
30例HER+
最常见的突变是 TP53 (47%), PIK3CA (30%), GATA3 (18%), ESR1
(17%), KMT2C (10%), CDH1 (9%), PTEN (7%) and NF1 (7%).
这是基因突变的模式
在早期乳腺癌和转移性乳腺癌中，各个基因的突变情况，可以明显地看到，在转移性乳腺癌中，基因突变的频率更高，且p值也显著很小。
而且相比野生型的基因，基因突变之后，患者的生存率明显降低
近期的一项报道表明RB1突变，将会导致对CDK4抑制剂的响应很差，因此针对这RB1的突变，能够改善治疗靶点。研究也报道NF1参与内分泌治疗的抗性，NF1与激活 MEK信号通路有关。使用MEK的抑制剂selumetinib在NF1突变的病人中，毫无响应。
研究也表明，拷贝数分析表明，在HR+/HER2-的转移乳腺癌病人中存在18个扩增，包括ERS1和CCND1以及AURKA。但是在TNBC和HER+的乳腺癌病人中，作者未发现新的突变。
我们进一步评估了mBCs中可治疗性改变的分布。在HR+/HER2和mBCs患者中，我们分别在3%、2%和4%的患者中发现ERBB2激活突变、TSC1–TSC2突变和MDM2扩增。在转移的TNBC中，分别有有6%和8%的患者在BRCA1和PTEN中存在纯和缺失。
进一步作者研究这些突变特征，在转移乳腺癌中的特点
作者的研究表明。mBC相比于eBC更复杂，与eBC相比，HR+/HER2-的mBC和转移的TNBC的肿瘤突变负荷增加，HR+/HER2的mBCs和eBCs患者的平均每个MB的碱基突变数分别为3.8和2.4。此外，5%的HR+/HER2-mBCs患者（n=18）表现出较高的TMB（每Mb超过10个突变）。
每种亚型的肿瘤和早期/转移的乳腺癌的TMB情况。
作者已经确定了在晚期乳腺癌中丰富的基因组改变，并且其发现表明突变过程的激活可能有助于基因组进化和疾病的侵袭性。虽然一些基因组改变在转移瘤中富集，但是其他的生物学过程可以解释从原发性肿瘤到转移性肿瘤的演变过程。
WES测序的过程
200ng的基因组DNA使用Covaris的S2系统剪切，双端配对，使用Burrows-Wheeler-Aligner(BWA,V0.7.12)与参考基因组GRCh37比对。
采用Genome Analysis Toolkit (GATK, v3.6)和Picard (http://broadinstitute.github.io/picard/)进行局部重组，去重和质控。
体细胞SNV和小的片段插入和缺失分别采用MuTect (v1.1.7)39 and Strelka (v2.9.2)进行检测。
Germline mutations were identified using
the GATK (v4.0.7.0) HaplotypeCaller in the GVCF mode, GenotypeGVCFs and
VariantRecalibrator following the GATK best practices for germline short variant discovery.
利用FACETS（v0.5.6）44识别等位基因特异性拷贝数改变，该方法对总拷贝率和等位基因拷贝率进行联合分割，并推断纯度、倍性和等位基因特异性拷贝数状态。拷贝数状态被折叠到基因水平使用中值编码基因分辨率基于所有编码基因从Ensembl（发布GRCh37.p13）。
其实本文也是通过WES测序，从转移的乳腺癌样本中发现更多的基因的突变，以及在不同的乳腺癌亚型中，这些突变的特点，为乳腺癌的晚期治疗提供了遗传分子理论。
亚型
