在过去的十余年中，抗神经抗体的发现与临床应用发展迅速。其中的抗神经细胞表面蛋白抗体多数同时兼具致病性与特异性诊断标志物的性质，使一些抗体相关的中枢神经系统（CNS）自身免疫性疾病作为新的疾病实体得以确认，例如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎、抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等。与自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）、CNS炎性脱髓鞘、自身免疫性小脑炎（autoimmune cerebellitis，AC）等相关的抗神经抗体已有数十种之多，为CNS自身免疫性疾病的进一步分类与精确的病因诊断提供了可能。然而很多抗体的致病性、与临床的相关性和诊断意义尚待进一步研究与评估，某些问题值得思考与讨论。
一、感染与自身免疫
感染与自身免疫是CNS炎性疾病最主要的两类病因。感染会引起机体的免疫应答以对抗病原体，但免疫系统也可能由此被过度地激活、 泛化 ，引发针对自身神经细胞的免疫反应与攻击。始于外周的感染可以启动针对CNS的自身免疫反应，例如很多抗NMDAR脑炎患者在前驱期有上呼吸道感染等病史；而始于CNS的感染，特别是病毒感染也可以诱发自身免疫性脑炎。单纯疱疹病毒脑炎（HSE）后的抗NMDAR脑炎就是一个例证。
Pruss等报道了HSE后继发抗NMDAR脑炎的现象，之后一系列研究证据说明这一现象并不少见。现已明确，HSE是抗NMDAR脑炎的 前驱事件 之一。Dalmau团队的前瞻性研究显示：27%的HSE患者在患病之后的2个月以内可继发抗NMDAR脑炎等自身免疫性脑炎，其症状与预后具有年龄相关性。4岁以下患者的比例可能更高，HSE后舞蹈手足徐动症（post-HSE choreoathetosis）是最早被确认的HSE后抗NMDAR脑炎类型，且几乎仅见于4岁以下患儿。HSE后抗NMDAR脑炎的病程呈双峰样，单纯疱疹病毒1型与抗NMDAR抗体分别是前、后2个脑炎阶段的致病因子，2个阶段间隔的中位数时间为32 d。CNS的自身抗原与鞘内免疫反应的相互作用，可能是HSE继发抗NMDAR脑炎的机制：嗜神经病毒感染导致神经元的自身抗原被暴露与修饰，而感染还导致鞘内免疫反应处于激活状态。尽管感染与免疫在机制上存在密切关系，但在具体病例的具体病程阶段，感染与自身免疫两种病因需要予以区分，不应混淆——通常进入抗NMDAR脑炎阶段之后已无单纯疱疹病毒活动性感染的证据。目前，抗神经抗体与脑脊液二代测序病毒核酸检测等诊断技术趋于成熟与普及，为自身免疫性脑炎与感染性脑炎的鉴别与精准诊断提供了条件。
除了HSE，乙型脑炎也可继发抗NMDAR脑炎。在西班牙巴塞罗那由《柳叶刀神经病学》（Lancet Neurology）主办的自身免疫性脑炎会议上，Nibber等报告了来自越南的一组乙型脑炎后抗NMDAR脑炎病例。孙欣等报道了1例儿童乙型脑炎后抗NMDAR脑炎，其具有典型的双峰病程。夏秋季节，我国北方地区乙型脑炎病例有所增加，乙型脑炎后抗NMDAR脑炎这种特殊表型值得关注。
二、抗体的致病性与相关性
通常而言，如果一个诊断标志物本身就是致病因子，则这个标志物会具有很高的特异性与确诊意义。例如脑脊液中检测到病毒核酸或者脑脊液细胞学发现瘤细胞，要比抗病毒抗体或者肿瘤生化标志物更具有诊断价值。同理，作为致病性抗体的抗NMDAR抗体对抗NMDAR脑炎的诊断具有确诊意义。多数的抗神经细胞表面蛋白或者受体的抗体具有致病性，因此其诊断意义比较明确，而其对应的临床表型也具有一定特征性。特征性临床表型与致病性抗体是确立新的神经免疫性疾病实体的两块基石。
另一方面，某些抗神经抗体本身不具有致病性，特别是抗神经元细胞内抗原的抗体，这些抗体可能是继发于已经发生的主要病理过程，或者在一定程度上参与或者 见证 了相关的病理环节。这些抗体的特异性和诊断意义通常不及致病性抗体，有时也难以作为支持独立疾病单元的依据。这些非致病性抗体与主要疾病继发的免疫反应有关，因此其作为 见证者 具有一定的或者有限的诊断意义——通常是在特定的临床表型或者临床影像学表型之下具有诊断意义。对于这类抗体的检测，有必要限定临床适应证范围——与临床表型相符，并注意诊断的反指证（red flags）。
另外，关于抗NMDAR抗体的IgG、IgA与IgM 3种类型，最近研究证明仅IgG型可以减低神经元的NMDAR密度，具有致病性；血清学研究与体外实验证实IgA与IgM不具有致病性，与疾病无相关性。IgG型一直是临床抗NMDAR抗体检测的主要类型。
三、抗体叠加与抗体阴性
少数患者会同时出现2种或者2种以上抗神经抗体阳性，这种多重抗体阳性或者抗体叠加现象的诊断意义需要结合临床的具体情况予以分析。抗神经抗体叠加可能导致神经免疫病的叠加，这种情况尤其见于致病性抗体阳性者，例如抗NMDAR抗体与抗AQP4抗体同时阳性的病例，可以具有抗NMDAR脑炎与NMOSD两种疾病的表现；两种抗体对应的神经免疫疾病在单一个体上可以同时或者交替出现，并且可以分别满足各自的诊断标准，例如分别满足抗NMDAR脑炎与NMOSD的诊断标准。抗神经元细胞表面蛋白抗体与经典的副肿瘤性抗神经元抗体叠加时，前者可能是致病性抗体，而后者提示潜在的恶性肿瘤，例如抗γ-氨基丁酸B受体抗体相关边缘性脑炎患者如果抗Hu抗体阳性，则合并小细胞的可能性较大。
与多重抗体阳性相比， 抗体阴性 的现象则是处于临床的另一个极端。关于 抗体阴性的自身免疫性边缘性脑炎（limbic encephalitis，LE） 或者 不依赖抗体的自身免疫性LE ，其诊断标准源于Graus等[11]的AE诊断建议（）。而《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》（以下简称《共识》）未采用该标准。实际上，Graus等[11]的抗体阴性自身免疫性LE的标准相当严格，在其诸多条件中仅 双侧颞叶内侧病变 一条就可能将很多单侧病变的自身免疫性脑炎排除在外。根据王佳伟等的研究：Graus标准的临床特异度为96%，但敏感度为38%；敏感度偏低将影响其临床实用性。另外，Graus和Escudero新近报道：在其自身免疫性LE队列中抗体阴性的病例比例为7%。国内目前AE抗体谱系检测的全面性与可及性比较高，完全符合抗体阴性自身免疫性LE的病例也很少见。诊断抗体阴性AE时需要慎重：鉴别诊断可参考《共识》。病毒性脑炎是鉴别诊断的重点，建议行脑脊液聚合酶链反应或者二代测序等以排除病毒性脑炎，对流行季节与流行地区的脑炎患者进行抗乙型脑炎病毒抗体（IgM）等核糖核酸病毒检测。
根据中国《共识》，抗神经抗体阴性的脑炎病例在经过合理的鉴别诊断与排查后，可以到达 可能的AE 的诊断标准。《共识》同时说明对 可能的AE 可以采用激素或者静脉注射免疫球蛋白治疗。但免疫治疗有效不能作为诊断AE的主要证据。静脉丙种球蛋白制品中普遍含有某些抗病毒抗体，例如抗疱疹病毒抗体、抗乙型脑炎病毒抗体与抗肠病毒抗体等，这些抗体的中和作用可能使病毒性脑炎患者在静脉注射免疫球蛋白治疗中获益。
四、新疾病与新抗体
自身免疫性脑炎的抗体谱系仍在不断扩展与临床转化当中，我们面对的自身免疫性脑炎病谱也处于一种动态变化的过程。在患病比例方面，抗NMDAR脑炎是最主要的一种AE，占AE患者的70%~80%，从国内的研究报道来看，抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白脑炎位居其次。近年来国内抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体检测的可及性亦有提高。抗GAD抗体与边缘性脑炎、僵人综合征、小脑性共济失调等多种临床表型相对应，并可介导自身免疫性，国内的抗GAD抗体阳性病例数增加较快，描述中国病例临床特点的临床研究值得期待。
新的CNS自身免疫性疾病仍有可能被发现，甚至可能被 人为 创造与诱发，例如肿瘤免疫治疗发生的免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。度诺贝尔生理或医学奖授予了美国学者詹姆斯·艾利森（James P. Allision）和日本学者本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们在抗肿瘤免疫治疗方面的贡献。免疫检查点抑制疗法可以重新启动肿瘤患者被抑制的抗肿瘤免疫反应：肿瘤细胞通过表达程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡受体1配体（PD-L1） 伪装 成正常细胞，逃脱了人体免疫系统的检查与攻击；而输入抗PD-1/PD-L1抗体则可以启动免疫系统对肿瘤细胞的识别与杀伤。在肿瘤免疫治疗过程中，少数患者出现了irAEs，包括自身免疫性神经系统损害，例如脑炎、小脑炎、脑膜炎、周围神经病等。虽然这些神经免疫性并发症很少见，但随着肿瘤免疫治疗的推广，病例可能会有所增加，值得神经科关注。
抗体相关的AC正在引起关注，例如本期刊载的张伟赫等[15]报道的谷蛋白共济失调病例以及任海涛等的AC相关抗神经抗体的筛查研究（本刊待发表）。AC相关的抗神经抗体有10余种，目前对新AC相关抗体多采用基于转染细胞的间接免疫荧光检测（cell based assay，CBA），但单一抗体的阳性比例很低，而囊括全部抗原的CBA组合检测也难以实现，因此采用数种抗原的CBA组套联合基于组织的间接免疫荧光检测（tissue based assay，TBA）进行筛查，是一种可行的方案（图1）。TBA的结果判读颇有难度，需要专业培训与经验积累。有条件的神经免疫中心与实验室保有TBA技术，有利于提高抗神经抗体的检测水平，也是探索新抗体与新的神经免疫疾病的重要条件之一。
