高龄房颤患者，服用华法林7个月后突发咯血，后调整用药为达比加群酯，不过1个月时间，再发咯血，下一步诊疗计划如何考虑？
病史
现病史
80岁女性，2年前体检时心电图示心房颤动（房颤），无心悸、胸闷、胸痛，偶有活动时气短，无头晕、黑矇。后多次查心电图均示房颤，外院诊断为持续性房颤，未行任何抗凝或者转复治疗，患者平日一般活动可。
既往史
既往高血压病史，最高达190/110 mmHg，药物控制良好；充血性心衰病史3年，规范药物治疗，偶有活动时气短；前因升主动脉瘤样扩张行升主动脉人工血管置换术，目前降主动脉瘤样扩张（降主动脉膈段内径5.5 cm），未行外科治疗；慢性支气管炎、间质性肺病病史20余年；有慢性萎缩性胃炎及十二指肠溃疡病史，现无活动性出血；无糖尿病及卒中病史。
用药史和过敏史
琥珀酸美托洛尔95 mg Qd，地高辛0.125 g Qd，单硝酸异山梨酯缓释片20 mg Bid，呋塞米20 mg Qd，托拉塞米2.5 mg Qd。
无药物过敏史。
个人史及家族史
已婚，职业为教师（退休）；不吸烟、不饮酒、无违禁药物使用史；久居本地。无心肺疾病及猝死家族史。
体格检查
生命体征：无发热，脉搏70次/分，血压106/66 mmHg。颈静脉明显充盈，肝-颈静脉回流征（+）。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心界向左下扩大，心率约90次/分，律绝对不齐，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音。腹软，剑下可触及腹主动脉搏动，肝脾未触及，移动浊音（-），双下肢水肿不明显。
诊疗经过
问题1. 对于该患者，如何给予抗栓治疗？
A. 口服抗凝药（华法林或新型口服抗凝药）
B. 阿司匹林
C. 口服抗凝药+阿司匹林
D. 不进行抗栓治疗
专家解读
正确答案是：A。
《AHA房颤指南》指出，抗栓治疗应综合评价患者的出血及卒中风险。本例患者为非瓣膜病房颤患者，采用CHA2DS2-VASc评价卒中风险：CHA2DS2-VASc评分为6分；HAS-BLED评估出血风险：HAS-BLED评分为2分。
上述指南明确指出，对于非瓣膜病房颤患者，CHA2DS2-VASc≥2分或者既往卒中、短暂脑缺血发作的患者应口服抗凝治疗，包括华法林，新型口服抗凝药（达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等）；CHA2DS2-VASc为1分时，可不行抗栓治疗，或口服阿司匹林或华法林；CHA2DS2-VASc为0分时，不推荐口服抗栓药物治疗。结合本例患者CHA2DS2-VASc评分（6分），HAS-BLED评分（2分），综合考虑卒中风险及出血风险，应给予华法林或者新型口服抗凝药抗凝治疗。
诊疗经过1
患者规律口服华法林抗凝治疗。7个月后，突发咯血症状，为鲜红色血液，出血量约150 ml，急查INR 6.0。
问题2. 患者服用华法林期间突发咯血，该如何处理？
A. 停用华法林观察
B. 停用华法林，应用维生素K
C. 停用华法林，应用凝血酶原复合物
D. 停用华法林，应用凝血酶原复合物并联合静脉应用维生素K
专家解读
正确答案是：D。
患者服用华法林期间，出现咯血症状，INR值明显升高。根据《华法林抗凝应用指南》，对于华法林导致的严重出血（四肢出血或者致命性出血），停用华法林同时应用凝血酶原复合物并联合静脉应用维生素K 5 mg。凝血酶原复合物能在10min内有效逆转华法林抗凝作用，但由于凝血酶原复合物中凝血因子半衰期较短，应联合静脉应用维生素K制剂。
诊疗经过2
患者开始口服达比加群酯110 mg Bid。1月后，患者再次出现咯血，停用达比加群酯。血常规示血红蛋白130 g/L。
问题3. 患者进行抗凝治疗后多次出现出血症状，下一步的治疗措施为?
A. 阿司匹林抗血小板治疗
B. 口服抗凝药（华法林或新型口服抗凝药）
C. 房颤射频消融术
D. 左心耳封堵术
专家解读
正确答案是：D。
患者在服用华法林后出现了INR易变及咯血情况，换用新型口服抗凝药后再次出现咯血症状。目前HAS-BLED评分为4分。
左心耳封堵术是可替代华法林长期抗凝的有效手段，《ESC房颤指南》已将左心耳封堵作为房颤患者血栓预防手段，特别适用于卒中和出血高危的高龄人群。ASAP注册研究表明，对于不能耐受长期抗凝治疗并且高卒中风险患者，WATCHMAN装置联合应用抗血小板药物可作为抗凝治疗的替代措施。
房颤射频消融术虽有几率可以恢复窦性心律，但该患者CHA2DS2-VASc评分为6分，指南建议射频消融术后仍需长期抗凝，不宜作为首选治疗方案。
诊疗经过3
行左心耳封堵术，术前左房肺静脉CTA三维重建如（图1），术中左心耳造影并测量如（图2）（图3），封堵器释放后3D经食道超声心动图（TEE）如（图4）。术后当晚复查超声心动图后，开始应用低分子肝素+华法林，INR达标后，改为华法林+阿司匹林100 mg/d，嘱患者INR控制在1.8～2.5之间。出院1周后患者再次出现咯血，当时测INR 2.0，停用华法林。
图1
图2
图3
图4
问题4. 患者下一步的抗栓治疗方案是？
A. 华法林+阿司匹林
B. 华法林
C. 新型口服抗凝药
D. 阿司匹林
E. 双联抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）
专家解读
正确答案是：阿司匹林+氯吡格雷口服。
PROTECT AF研究及ESC专家共识建议，左心耳封堵术后，维生素K拮抗剂抗凝6周＋单个抗血小板药物→双联抗血小板6月→单个抗血小板药物长期服用。
患者术后服用华法林+阿司匹林出现咯血症状，考虑到患者同时有胸主动脉瘤样扩张，停用华法林，给予阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d口服6个月。
诊疗经过4
术后45天，因患者无法耐受TEE，行左房肺静脉CTA检查如（图5），未见封堵器表面血栓形成，封堵器形态良好，左心耳内血栓形成，封堵器与左心耳根部残余分流＜5 mm（2.1 mm）。
图5
术后6个月，停用氯吡格雷，服用阿司匹林100 mg/d，随访13个月，无出血和血栓事件发生。
教学点
1.华法林导致严重出血时，应停用华法林并及时应用凝血酶原复合物联合静脉应用维生素K制剂。
2.对于华法林禁忌或不能耐受短期华法林抗凝的患者，左心耳封堵术后双联抗血小板治疗是一个安全有效的替代方案。
病例提供：首都医科大学附属北京安贞医院 王喆 吴佳慧 李松南 汤日波
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