专利名称：治疗银屑病的药物的制作方法
技术领域：
本发明属于含有原材料或不分明结构之反应产物的医用配制品技术领域，具体涉及到来源于植物的材料。
背景技术：
目前临床上用于治疗银屑病的口服中成药以复方为多，如复方青黛丸，平肝活血方，成分复杂，有效成份不确定。单味中药，如雷公藤，除有胃肠道反应，还有对性激素影响。
西药有白血宁、甲氨喋呤等，毒副作用大，影响肝功能，抑制骨髓使白细胞下降。皮质类固醇激素，有较严重副作用，停药后出现“反跳”现象。维生素类药有维甲酸，存在有致畸副作用。免疫抑制剂有环孢素A，最常见的副作用是高血压和肾损害。
发明内容
本发明所要解决的技术问题以及解决其技术问题采用的技术方案它是以中药松香为原料按照下述方法制成的口服药剂取松香，粉碎成细粉，加5倍量水煎煮3小时，放置自然冷却，过滤，弃去滤液，将沉淀物干燥，粉碎，得松香酸细粉。
将上述所制备的松香酸细粉，按1∶0.1～1.0重量比与常规药物固体赋形剂混合，按常规制剂工艺制成固体口服药剂，按1∶10～19重量比与常规药物液体赋形剂混合，按常规制剂工艺制成液体口服药剂。
本发明的固体口服药剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂。本发明的液体口服药剂为糖浆剂。
本发明荮物经药效以及204例临床观察试验，药效试验表明，本发明药物可显著提高小鼠尾鳞片颗粒层形成，可显著抑制雌激素期大鼠和小鼠阴道上皮细胞有丝分裂，提出其具有纠正角化不全和抗有丝分裂的作用，对银屑病实验动物模型有明显药理学意义，对幼年小鼠免疫器官有一定促进作用。204例临床观察试验表明，本发明药物是治疗银屑病的有效药物，疗效显著，有效率95.58％，无明显毒副作用，安全可靠。个别患者服药后，消化系统出现不良反应，均为一过性反应，而未发现对主要脏器功能不良影响，血常规、尿常规、肝肾功能均未发现异常改变。本发明药物与目前在临床上使用的治疗银屑病的中成药以及西药相比，具有疗效显著且稳定、毒副作用低等优点，可在临床上推广使用。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1以生产本发明药物片剂10000片为例，所用的原料和辅料及其配比为松香酸 1500g淀粉 500g其制备工艺为取松香，粉碎成粗粉，加5倍量水煎煮3小时，放置自然冷却，过滤，弃去滤液，将沉淀物干燥，粉碎，即得松香酸细粉。
取松香酸细粉1500g，加淀粉500g，用50％的乙醇制粒，压制成10000片，每片重0.2g，每片含松香酸0.15g，经质量检验合格后，包装入库。
实施例2以生产本发明药物片剂10000片为例，所用的原料和辅料及其配比为松香酸 1830g淀粉 170g其制备工艺与实施例1相同。
实施例3以生产本发明药物片剂10000片为例，所用的原料和辅料及其配比为松香酸1000g淀粉 1000g
其制备工艺与实施例1相同。
实施例4以生产本发明药胶囊剂10000粒为例，所用原料和辅料及其配比为所用原料和辅料及其配比与实施例1～3生产本发明药物片剂10000片所用原料和辅料完全相同。
其制备工艺为制备松香酸的工艺与实施例1中松香酸的工艺完全相同。
取松香酸，加淀粉，用50％的乙醇制粒，装入胶囊，制成10000粒本发明药物胶囊剂，每粒重0.2g，经质量检验合格后，包装入库。
实施例5以生产本发明药物颗粒剂2kg为例，所用原料和辅料及其配比为松香酸1500g淀粉 250g蔗糖 250g其制备工艺为制备松香酸的工艺与实施例1中松香酸的工艺完全相同。
取松香酸1500g，加淀粉250g，蔗糖250g，充分搅拌使其均匀混合，用50％的乙醇制粒，烘干整形，包装成1000袋，每袋重2g，每袋含松香酸1.5g，经质量检验合格后，包装入库。
实施例6以生产本发明药物糖浆1000ml为例，所用原料和辅料及其配比为松香酸 75g单糖浆加至 1000ml其制备工艺为制备松香酸的工艺与实施例1中松香酸的工艺完全相同。
取松香酸75g，加入单糖浆加至1000ml，充分搅拌使其均匀混合，经质量检验合格后灌装成100ml/瓶。
实施例7以生产本发明药物糖浆1000ml为例，所用原料和辅料及其配比为松香酸92g单糖浆加至1000ml其制备工艺为制备松香酸的工艺与实施例1中松香酸的工艺完全相同。糖浆的制备工艺与实施例8以生产本发明药物糖浆1000ml为例，所用原料和辅料及其配比为松香酸 50g单糖浆加至 1000ml其制备工艺为制备松香酸的工艺与实施例1中松香酸的工艺完全相同。糖浆的制备工艺与本发明药物除了制成口服固体药剂和口服液体药剂而外，本发明药物还可制成外用软膏剂。
为了验证本发明的有益效果，申请人采用本发明实施例1制备的药物(试验时名称为银屑平)委托试验单位进行了药效学试验和临床试验，各种试验情况如下一、药效学试验1、试验药物试验药物本发明药物散剂(试验时名称为银屑平)，淡黄色粉末，含松香酸80％左右。
对比试验药物甲氨喋呤(MTX)，由上海联华制药公司生产，批号960303；左旋咪唑(LMS)，由桂林制药厂生产，批号920505。
2、试验项目①本发明药物对小鼠尾鳞片颗粒层形成的影响。
②本发明药物对小鼠阴道上皮细胞有丝分裂的影响。
③本发明药物对大鼠阴道上皮细胞有丝分裂的影响。
④本发明药物对幼年小鼠免疫器官的影响。
试验目的观察本发明药物对银屑病治疗有关的主要药效学影响，验证临床其治疗银屑病提供实验依据。
3、受试动物ICR品系小鼠，SD品系大鼠，陕西省中医药研究院实验动物中心提供。合格证号分别为医动字第08-24号和医动字第08-25号，清洁级动物。
4、试验方法和结果①本发明药物对小鼠尾鳞片颗粒层形成的影响ICR系小鼠，体重20.3土1.6g，♂♀各半。随机分成4组，第1组为常水对照组，第2组为甲氨喋呤阳性对照组，第3和4组分别为本发明药物0.26g/kg和0.13g/kg。第1组小鼠灌服常水，第3和4组小鼠灌胃给药，每日一次，连续7天，第2组小鼠用甲氨喋呤lmg/kg腹腔注射给药，隔天给药一次，最后一次给药次日处死小鼠，取尾部距离尾根约2cm处背面皮肤一长条，用10％福尔马林固定，石蜡包埋，HE染色，在光镜下逐一观察每只小鼠的尾部鳞片。凡是一个鳞片有连接成行的颗粒层细胞者，称为有颗粒层的鳞片。计数每100个鳞片中有颗粒层的鳞片数，给药组与对照组间t检验进行统计学处理。
实验结果本发明药物0.26g/kg和0.13g/kg均能显著提高小鼠尾鳞片颗粒层形成数(P＜0.01)。实验结果见表1。
表1 本发明药物对小鼠尾鳞片颗粒层形成影响(X±S)组 别 剂量 鼠尾每100个鳞片中有颗粒层的鳞 变化率(％)(g/kg)片数常水对照 -7.00±0.82甲氨喋呤 1mg/kg.ip9.30±1.77**32.86本发明药物 0.26 9.25±1.04**32.14本发明药物 0.13 9.33±1.41**33.29注n＝10，与常水对照组比较，**P＜0.01。
②本发明药物对小鼠阴道上皮细胞有丝分裂的影响。
ICR系小鼠，体重19.0±1.0g，♀，随机分成4组，第1组为常水对照组，第2组为甲氨喋呤阳性对照组，第3和4组分别为本发明药物0.26g/kg和0.13g/kg。第1组小鼠灌服常水，第3和4组小鼠灌胃给药，每日一次，连续7天，第2组小鼠甲氨喋呤1mg/kg腹腔注射给药。第1、3和4组小鼠自给药前3天开始，每天小鼠腹腔注射己烯雌酚0.2mg，每日一次，连续三天。第2组小鼠注射己烯雌酚三天后开始腹腔注射甲氨喋呤1mg/kg，每日一次，连续三天。最后一次给药统一在上午800，上午900腹腔注射秋水仙碱2mg/kg，下午200处死小鼠，取阴道标本以10％福尔马林固定，石蜡包埋，HE染色，光镜观察上皮细胞有丝分裂，计数500个基底细胞的有丝分裂数，折算成每100个基底细胞的有丝分裂数，称为有丝分裂指数。给药组与对照组间t检验进行统计学处理。
实验结果本发明药物0.26g/kg和0.13g/kg能显著降低雌激素期小鼠阴道上皮细胞有丝分裂指数(P＜0.01)。试验结果见表2。
表2 本发明药物对小鼠阴道上皮细胞有丝分裂的影响(X±S)组别 剂量(g/kg) 阴道上皮细胞有丝分裂指数 变化率(％)常水对照 - 13.06±0.91甲氨喋呤 1mg/kg.ip 11.44±1.00**12.40本发明药物 0.26 9.10±1.81**30.32本发明药物 0.13 5.93±1.29**54.59注n＝10，与常水对照组比较，**p＜0,01。
③本发明药物对大鼠阴道上皮细胞有丝分裂的影响。
SD系大鼠，体重209.0±15.0g，♀。随机分为5组，第1组为常水对照组，第2组为甲氨喋呤组，第3、4和5组分别为本发明药物0.26、0.13、0.065g/kg给药组。实验方法同②，但己烯雌酚剂量为1mg/只，秋水仙碱剂量为1.4mg/kg。实验结果本发明药物0.26g/kg、0.13g/kg、0.065g/kg均能显著降低雌激素期大鼠阴道上皮细胞有丝分裂指数(P＜0.01)。试验结果见表3。
表3 本发明药物对大鼠阴道上皮细胞有丝分裂的影响(X±S)组别 剂量(g/kg)阴道上皮细胞有丝分裂指数变化率(％)常水对照 14.36±0.68甲氨喋呤 1mg/kg.ip 8.54±1.20**40.53本发明药物0.26 9.16±0.99**36.21本发明药物0.13 10.10±0.79**29.67本发明药物0.065 10.48±0.44**27.02注n＝10，与常水对照组比较，**P＜0.01。
④本发明药物对幼年小鼠免疫器官的影响。
ICR系小鼠，体重15.2±1.1g，♂♀各半。随机分成6组，第1组为常水对照组，第2组为甲氨喋呤组，第3组为左旋咪唑组，第4、5和6组分别为本发明药物0.26g/kg、0.13g/kg、0.065g/kg组给药组。除空白对照组小鼠灌服常水外，其余各组灌胃给药，每日一次，连续10天，最后一天小鼠称重，然后处死，取出胸腺和脾脏，折算成胸腺指数(mg/10gbw)和脾脏指数(mg/10gbw)。
实验结果本发明药物各组小鼠生长良好，0.26g/kg组小鼠脾脏指数较明显升高(P＜0.05)，0.065g/kg组小鼠胸腺指数明显提高(P＜0.05)。实验结果见表4。
表4本发明药物对小鼠生长的影响(X±S)体重(g) 胸腺指数 脾脏指数组别剂量(g/kg)给药前 变化值(mg/10gbw) (mg/10gbw)常水对照- 15.2±1.73.3±1.8 39.2±11.6 49.4±12.5甲氨喋呤5mg/kg 15.6±1.9-4.3±1.0**38.7±12.5 26.8±9.2**左旋咪唑50mg/kg 15.4±1.56.6±2.0**40.7±9.2 48.5±8.0本发明药物 0.2615.1±2.06.6±3.3**47.0±11.0 62.4±16.3*本发明药物 0.1315.5±2.17.0±1.3**42.4±11.9 53.9±11.7本发明药物 0.065 15.5±1.76.5±1.9**48.0±8.8*54.7±10.6注n＝15，与常水对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
5、结论主要药效学试验表明，本发明药物可显著提高小鼠尾鳞片颗粒层形成，可显著抑制雌激素期大鼠和小鼠阴道上皮细胞有丝分裂，提出其具有纠正角化不全和抗有丝分裂的作用，对银屑病实验动物模型有明显药理学意义，对幼年小鼠免疫器官有一定促进作用。因此本发明药物治疗银屑病有其实验依据。
二、本发明药物治疗银屑病204例临床观察试验1、临床资料204例患者中，男性117例、女性87例，年龄16～60岁；病程15天～25年；寻常型银屑病占绝大多数，其中进行期183例、静止期18例、消退期3例。绝大部分患者既往接受过多种药物治疗，因疗效和副作用问题，或复发而来就诊。
2、诊断标准依据《中药新药治疗的临床研究指导原则》(1995年1月1日国家中医药管理局颁发并实施的关于白疕的诊断标准)为依据。
临床分期标准进行期发病迅速，新皮疹不断出现，可有同形反应静止期无新发皮疹，原皮损无明显变化。
消退期皮损变薄，颜色变淡，鳞屑明显减少，直至皮损消退，皮肤光滑。
3、试验药物本发明药物片剂(试验时名称为银屑平片)，每片重0.2克，每片含松香酸0.15克。对比试验药物复方青黛胶囊，由陕西天宁制药厂生产。
4、治疗方法全部患者为门诊观察治疗，治疗前后均作血、尿常规和肝功能检查，部分作肾功能检查，对化验检查各种指标基本正常者给予服药治疗。
治疗组采用本发明药物，成人每次5～10片，每日两次，饭后温开水服用。
对照组采用复方青黛胶囊，每日2次，每次4粒，饭后服用。
治疗期间不用其它任何内服或外用药物，可连续服用，30天为1个疗程，一般用药3个疗程，视其临床症状，继续服用。直至皮疹完全消退为止，再继续服药三个月，以巩固疗效。
5、疗效评定标准根据《中药新药临床研究指导原则》1995年1月1日国家中医药管理局发布并实施的关于“白庀”疗效标准判定。
痊愈皮损全部消退或消退95％以上；有效皮损消退50％以上；无效皮损消退不足50％。
6、治疗结果治疗结果见下表5。
表5 治疗结果表
治疗组与对照组疗效统计表经统计学处理，用卡方统计。治疗组与对照组对比有显著性差异，P＜0.01。
病期与疗效关系见表6表6 病期与疗效关系
大部分患者服用1周始见初效，治愈最少为一个疗程，一般需要3～4个疗程。
疗效与疗程的关系(治愈病例)见表7表7 疗效与疗程的关系表
在初效和治愈过程中，先后可见皮损停止发展，鳞屑变薄，浸润变平和色转淡，瘙痒减轻或消失。钱币形或地图形者大部分中央先行消失，呈环状，亦有始从周边消退呈岛屿状，继而至皮疹完全消退，遗留色素斑或色素减退斑，亦有正常皮肤色泽者。
疗效与生化检验的关系204例中，部分患者经白细胞、淋巴细胞、尿常规检查、转氨酶化验，有轻度异常变化，但非属严重病变者，经用本发明药物治疗均恢复正常，具体情况如下①治疗前白细胞低于4000以下者3例，白细胞高于10000以上者4例，经治疗后进行血液学检验，完全恢复至4000～9000以内。
②淋巴细胞低于19％以下2例，高于31％以上3例，经治疗后全部恢复至20～28％以内。
③尿常规检查治疗前蛋白(+)4例，红细胞(+)1例，经用本发明药物治疗后全恢复至正常。1例尿脓球(+)，经治疗后(-)。
④GPT试验治疗前高于40单位2例，经治疗后均降至40单位以下。说明服用本发明药物对血液、肝、肾无损害。
7、副作用服用本发明药物后12例出现副作用，占5.8％，其中有肠胃症状的3例，主要为恶心，胃脘不适，食纳减少，便溏或便硬；头昏乏力2例药疹样反应5例，为弥散性轻度红斑和痒感；嗜睡2例。
上述副作用均出现治疗初期，短暂而轻微，能为患者所耐受，尚能坚持正常工作或劳动。经适当的对症处理，1～2天即可消失(药疹样反应则6天左右消退)，仍可继续服用上药治疗，上述反应极少再现。
8、结论通过临床204例观察治疗，证明本发明药物是治疗银屑病的有效药物，疗效显著，有效率95.58％，无明显毒副作用，安全可靠，个别患者服药后，消化系统出现不良反应，均为一过性反应，而未发现对主要脏器功能不良影响，血常规、尿常规、肝肾功能均未发现异常改变，可在临床上推广使用。
本发明的功能祛风、燥湿、排脓、拔毒、生肌、止痒。
本发明主治银屑病(白疕)。
本发明的用法用量每日二次，饭后口服，成人每次服本发明药物片剂5～10片、或本发明药物胶囊剂5～10粒、或本发明药物颗粒剂0.5～1包、或本发明药物糖浆剂10～20ml，一个月为一个疗程，服1～3个疗程。
权利要求
1.一种治疗银屑病的药物，其特征在于它是以中药松香为原料按照下述方法制成的口服药剂取松香，粉碎成细粉，加5倍量水煎煮3小时，放置自然冷却，过滤，弃去滤液，将沉淀物干燥，粉碎，得松香酸细粉；将上述所制备的松香酸细粉，按1∶0.1～1.0重量比与常规药物固体赋形剂混合，按常规制剂工艺制成固体口服药剂，按1∶10～19重量比与常规药物液体赋形剂混合，按常规制剂工艺制成液体口服药剂。
2.按照权利要求1所述的治疗银屑病的药物，其特征在于所说的固体口服药剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂；所说的液体口服药剂为糖浆剂。
全文摘要
一种治疗银屑病的药物，以中药松香为原料制成的口服药剂取松香，粉碎成细粉，加5倍量水煎煮3小时，放置自然冷却，过滤，弃去滤液，将沉淀物干燥，粉碎，得松香酸细粉。将松香酸细粉，按1∶0.1～1.0重量比与常规药物固体赋形剂混合，按常规制剂工艺制成固体口服药剂，按1∶10～19重量比与常规药物液体赋形剂混合，按常规制剂工艺制成液体口服药剂。它经药效及临床试验，是治疗银屑病的有效药物，有效率95.58％，无毒副作用。
文档编号A61P17/06GK1397341SQ0213930
公开日2月19日 申请日期2002年7月26日 优先权日2002年7月26日
发明者董永丰, 王长岱, 许青媛, 汤臣康, 夏新宝, 韩世荣 申请人:陕西省中医药研究院
