米库利奇病、自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、腹膜后纤维化、间质性肾炎、硬化性纵隔炎、Reidel甲状腺炎、眶周炎性假瘤、自身免疫性垂体炎等疾病虽然受累器官各不相同，临床表现迥异，但近年来研究却发现它们都具有相似的特征，被一个新的名称联系起来，成为同一类型的疾病，即IgG4相关性疾病（IgG4-relateddisease，IgG4-RD）。随着免疫学研究的深入，风湿性疾病的诊断能力和治疗手段也不断进步，不仅涌现了多种有效的治疗药物，也发现了新的疾病谱，IgG4-RD就是近年来新认识的一种由免疫介导的慢性、系统性、自身炎症性疾病。国际上对IgG4-RD的认识时间并不长，Kamisawa等首次提出IgG4-RD的概念，之后该病逐渐得到各国医学界的广泛重视和认可，病名也经历许多演变，包括：IgG4相关自身免疫病（IgG4-related autoimmune disease）、IgG4相关多灶性系统性纤维化（IgG4-associated multifocal systemic fibrosis）、IgG4相关系统性疾病（IgG4-related systemic disease）、IgG4相关硬化性疾病（IgG4-related sclerosing disease）、高IgC4病（hyper-IgG4disease）、系统性IgG4浆细胞综合征（systemic IgG4 plasmacytic syndrome）、IgG4相关多器官淋巴增殖综合征（IgG4-related multiorgan lymphoproliferative syndrome，IgG4-MOLPS）等。最终该病被命名为IgG4-RD。Autoimmunity Reviews杂志以题为”一种新的综合征诞生：IgG4相关疾病临床谱”宣布这一新的病种在国际上得到专家的认可。
近几年我国也开始重视IgG4-RD，国内杂志陆续报道一些个例或较少病例的临床研究，北京风湿病学年会上专设了IgG4-RD的专题，而今年全国风湿病学术会议也有相关报道。然而由于临床医生对IgG4-RD的认识不足，且国内能够检测血清IgG4的医疗机构很少，该病目前在我国还属于疑难杂症类，误诊和漏诊并不少见。因此，《中华风湿病学杂志》出版专刊对提高我国IgG4-RD相关研究和诊治水平是非常必要的。
1 IgG4-RD的概念
按照国际共识对IgG4-RD的最新定义，IgG4-RD是一类原因不明的慢性、进行性自身免疫病，患者血清IgG4细胞水平显著增高，受累组织和器官由于大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润，同时伴有组织纤维化而发生肿大或结节性/增生性病变。该病可导致多种脏器同时或相继受累，也可只累及一种脏器。受累器官非常广泛，包括泪腺、涎腺、胰腺、胆管、纵隔、中枢神经系统、甲状腺、肺、肝脏、胃肠道、肾、前列腺、腹膜后组织、大动脉、淋巴结、皮肤和乳腺等。临床症状因受累器官不同而各异，可出现阻塞、压迫症状或器官萎缩，也可因细胞浸润或纤维化而导致器官功能衰竭。
2 IgG4-RD的流行病学
IgG4-RD的发病率目前还不清楚，据国外（日本）报道，年发病率为0.28/10万～1.08/10万。我国尚未进行相关流行病学研究，但从北京协和医院风湿免疫科开展的前瞻性队列研究看，该研究从启动至今仅1年时间，已纳入新确诊病例近60例，因此该病在我国并非罕见。
3 IgG4-RD的临床表现
IgG4-RD多见于中、老年，男性多于女性，部分患者既往有变态反应性疾病。该病患者可同时发生多个器官和组织病变，也可相继出现不同脏器受累的临床表现，少数患者仅有一种器官受累。早期症状无特异性，临床表现依受累脏器的不同而各异，因此患者可能就诊于不同的专科。常见受累器官的临床表现分别为：胰腺——自身免疫性胰腺炎，涎腺和泪腺——米库利奇病，肺——间质性肺炎，腹膜后组织——腹膜后纤维化，肾——间质性肾炎，肝内胆管——硬化性胆管炎，主动脉——淋巴浆细胞性主动脉炎/炎性动脉瘤，蛛网膜——硬脑膜炎，垂体——自身免疫性垂体炎，纵隔——硬化性纵隔炎，前列腺——硬化性前列腺炎，甲状腺-Reidel甲状腺炎等，在眼眶、肺和乳腺等组织（或器官）可发生炎性假瘤。患者还可出现广泛淋巴结肿大。与其他自身免疫病不同，发热、关节肿痛等症状在IgG4-RD较少见。实验室检查可表现为血嗜酸细胞升高、炎性指标（红细胞沉降率和C反应蛋白）升高、免疫球蛋白IgG升高和总IgE水平升高，最特征性的改变为血清IgG4亚类显著升高（＞1350mg/L）。影像学检查对诊断很重要，可发现不同受累部位脏器肿大或压迫的表现。IgG4受累脏器的组织病理学显示：大量淋巴细胞浸润，形成淋巴滤泡，且IgG4阳性浆细胞浸润，伴组织纤维化和硬化。
4 IgG4-RD的诊断
随着对该病认识的深入，IgG4-RD的诊断标准也不断更新。最初的诊断标准多为针对不同受累脏器而制定的器官特异性诊断标准，如自身免疫性胰腺炎、米库利奇病、IgG4相关间质性肾炎等。然而，由于IgG4-RD常常是多种脏器受累，器官特异性诊断标准存在一定的局限性，经过专家的共识和临床验证，于今年公布了制定的IgG4-RD综合诊断标准。具体如下：（1）临床检查显示1个或多个器官特征性的弥漫性或局限性肿大或肿块形成；（2）血液学检查示血清IgG4升高（＞1350mg/L）；（3）组织学检查显示：①大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；②组织中浸润的IgG4阳性浆细胞与浆细胞的比值＞40%，且每高倍镜视野下IgG4阳性浆细胞＞10个。满足（1）+（2）+（3）为确诊；满足（1）+（3）为可能；满足（1）+（2）为可疑。如果患者以单一脏器表现为主，不能满足综合诊断标准时也可根据脏器特异性诊断标准进行诊断。
值得注意的是，尽管血清IgG4升高和组织中IgCA阳性浆细胞浸润是诊断IgG4-RD的必要条件，许多非IgG4-RD也可出现上述表现，如系统性红斑狼疮、干燥综合征和系统性血管炎和恶性肿瘤患者中有部分血清IgG4升高，肿瘤等疾病患者组织中也可出现IgG4阳性浆细胞浸润。因此，在上述诊断标准的注释中特别强调诊断IgC4-RD必须除外受累脏器肿瘤（如癌、淋巴瘤），以及临床类似疾病（如干燥综合征、硬化性胆管炎、Castleman病、继发性腹膜后纤维化、肉芽肿性多血管炎、结节病、嗜酸性肉芽肿性血管炎）等。
5 IgG4-RD的治疗
由于对IgG4-RD的认识时间较短，关于该病的治疗国际上尚无统一标准或指南。Khosroshahi和Stonec91发表了一篇综述文章，作者复习了所有涉及IgG4-RD治疗的文献，发现相关研究都存在一定局限性，如样本量少，回顾性研究为主或只关注某一种脏器受累等，因此各国学者都致力于规范该病的治疗策略。虽然IgG4-RD没有统一的治疗标准，但该类疾病患者普遍对糖皮质激素反应敏感，治疗后脏器肿胀减轻或消失，血清IgG4水平下降。因此糖皮质激素被公认为IgG4-RD的标准用药，对激素治疗反应良好也被列为部分诊断标准之一。文献报道激素用法不一，有大剂量（500mg/d×3d）静脉冲击后口服中小量续贯治疗，也有直接使用口服激素治疗，目前推荐的剂量为起始量30～40mg/d（或0.5～0.6mg·kg-1·d-1），病情改善后激素逐渐减量。多数研究主张免疫抑制剂与激素联合使用，如硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等。近年来还有报道使用抗CD20单抗去除B细胞方法治疗顽固性IgG4-RD患者取得良好效果。激素的减量和长期维持也无统一规定，但已达到的共识为IgG4-RD是一种慢性疾病，如维持治疗时间不足容易复发，因此建议小剂量激素维持至少2～3年。疗效评价根据脏器受累的缓解而定。Carruthers等评价治疗反应的量表，可供大家参考。
6结论
IgG4-RD是一类免疫介导的系统性自身免疫病，通过积极有效地治疗可避免患者受累脏器不可逆的损伤并获得良好的预后。尽管该病的受累部位遍及全身多个脏器和组织，但作为以诊断和治疗自身免疫病为专长的风湿科医生应该责无旁贷地承担起这类疾病的诊治工作，我们还应该和其他相关专科合作共同研究IgG4-RD的脏器损伤机制和处理。目前对于IgG4-RD，无论是病因、发病机制，还是诊断和治疗在我国都处于起步阶段，相信通过大家的努力在不久的将来我们将总结出中国人IgG4-RD的特点和治疗策略。
